Herencia Cromosómica

La citogenética es la parte de la genética que se encarga del estudio de los cromosomas y sus anomalías.

Un cromosoma es un cuerpo microscópico en forma de asa, situado en el núcleo de la célula, que transmite la información genética de la especie. Está formado por una doble hélice de ADN que se dispone en una estructura helicoidal y que está unido a una base proteica llamada histona.

Los genes se disponen en un patrón lineal en toda la longitud de  la cadena de ADN. Son observables al condensarse la cromatina, material genético de la célula, antes de la división celular.

Cada célula somática (todas las células a excepción de los óvulos y espermatozoides) contiene 23 pares de cromosomas para un total de 46 cromosomas. La mitad son heredados del padre y la mitad restante de la madre. De esta totalidad 22 pares son somáticos o autosomas y 1 par es sexual.

Los autosomas transmiten todas las características morfológicas y fisiológicas no sexuales. Los miembros de cada par de autosomas son homólogos, es decir, su ADN es igual.

Los cromosomas sexuales, en especial el cromosoma Y, tienen como función la transmisión de características de tipo sexual. Estas son los cromosomas X y Y. Su ADN es diferente por lo que no son homólogos. El hombre es donador de ambos cromosomas y la mujer sólo es donadora del cromosoma X. De esta manera, si el padre transmite un cromosoma X y la madre un cromosoma X a su progenie, el resultado será la combinación XX correspondiente al sexo femenino. Si, por el contrario, el padre dona un cromosoma Y y la madre un cromosoma X la combinación resultante será XY correspondiente al sexo masculino.

Como las células somáticas tienen 2 cromosomas de cada par se denominan diploides. Los gametos o células sexuales tienen un solo cromosoma de cada par por lo que se denominan haploides. Las células somáticas se obtienen por reproducen de la mitosis y las sexuales por medio de la meiosis. Durante la fecundación, los gametos derivados del padre y de la madre se unirán para formar una nueva célula de 46 cromosomas llamada cigoto.

Partes del Cromosoma

1. Cada cromosoma se divide longitudinalmente en dos asa gemelas e iguales denominadas cromátides o cromátidas. 
2. El punto de unión entre ellas se denomina centrómero o constricción primaria. 
3. Junto al centrómero se encuentran unas pequeñas estructuras proteicas, llamadas cinetocoros, cuya función es permitir el anclaje de los microtúbulos del huso acromático durante la división celular, de manera que las cromátides se desplacen adecuadamente hacia los polos para formar los núcleos de las nuevas células hijas.  
4. Los extremos del cromosoma se denominan telómeros. 
5. Cada parte de una cromátide que va del telómero al crentrómero se llama brazo. El brazo corto se denomina brazo p (petite) y el brazo largo se denomina brazo q.
6. Las bandas cromosómicas son segmentos o subunidades de material genético que presentan diferentes tiempos de replicación, se condensan individualmente y son muy sensibles a la radiación. Se distinguen al colorear los cromosomas para fines e estudio. 
7. Un satélite es el segmento distal de un cromosoma que está separado del resto del mismo por un pedúnculo o constricción secundaria. 
8. La constricción secundaria es un estrechamiento que aparece al final de las cromátidas y separa el satélite del resto del cromosoma.

Clasificación de los Cromosomas

• Metacéntricos: tienen el centrómero en el centro, de manera que sus brazos tienen la misma longitud.
• Submetacéntricos: poseen el cromosoma entre el centro y el extremo, de forma que se aprecian unos brazos ligeramente más cortos que los del extremo opuesto.

• Acrocéntricos: el centrómero está muy desplazado hacia uno de los extremos, por lo que un brazo queda muy corto. 
• Telocéntrico: el centrómero está en uno de los extremos, por lo que en cada cromátida sólo hay un brazo.

Cariotipo: Estudio de los Cromosomas

El cariotipo es la representación gráfica ordenada de la composición cromosómica de un individuo de acuerdo con el número, la medida y la forma de los cromosomas de sus células. Se representa con el número total de cromosomas presente seguido por los cromosomas sexuales correspondientes. En el caso de los humanos, es 46XX en una mujer normal y 46XY en un varón normal.

Para poder realizar el cariotipo de un individuo se siguen los siguientes pasos:

• Se toma una muestra de tejido, de preferencia sangre. Dicho tejido se cultiva por espacio de 48 a 72 horas.
• Se añade un inhibidor del huso acromático como la colchicina y el colcemid. La función de esta sustancia es detener la división celular en la metafase, momento en que los cromosomas alcanzan su mayor condensación y son más visibles.
• Se recogen estas células y se colocan en un portaobjeto.
• Se agrega una solución hipotónica (de baja concentración de sal) con la finalidad de producir edema celular y ruptura del nucleo con la sucesiva dispersión en el citoplasma.
• Se tiñe esta célula con materiales de tinción que son absorbidos con diferente intensidad por las distintas partes de los cromosomas dándoles una apariencia rayada o con bandas.
• Se fotografía la célula y se recortan las imágenes de los cromosomas.
• Los autosomas se ordenan por tamaño y se colocan apareados en una lámina. Identificándo el número correspondiente a cada par.

En el cariotipo, los cromosomas se ordenan de mayor a menor. Hay cromosomas grandes, medianos y pequeños. Al ordenar los comosomas se constituyen 7 grupos atendiendo no sólo al tamaño sino también a la forma de las parejas cromosómicas. Dentro de cada grupo vamos a ordenar y reconocer los cromosomas con la ayuda de un idiograma. Un idiograma es la representación esquemática del tamaño, forma y patrón de bandas de todo el conjunto cromosómico, estos se sitúan alineados por el centrómero, y con el brazo largo siempre hacia abajo. 

Los grupos que comprende el cariotipo humano son los siguientes:
Cromosomas grandes

• Grupo A, (cromosomas 1, 2 y 3), meta y submetacéntricos

• Grupo B, (cromosomas 4 y 5), submetacéntricos

Cromosomas medianos

• Grupo C, (cromosomas 7, 8, 9, 10, 11, 12 y además los cromosomas  X), submetacéntricos

• Grupo D, (cromosomas 13, 14 y 15) acrocéntricos

Cromosomas pequeños

• Grupo E, (cromosomas 16, 17 y 18) submetacéntricos

• Grupo F, (cromosomas 19 y 20) metacéntricos

• Grupo G, (cromosomas 21 y 22) acrocéntricos

Por acuerdo los cromosomas sexuales X e Y se separan de sus grupos correspondientes y se ponen juntos aparte al final del cariotipo.

Una vez finalizado el proceso se estudia la imagen para determinar la presencia de anomalías estructurales o numéricas. Si no existe ninguna alteración se verá aproximadamente de la siguiente manera de acuerdo al sexo del paciente:

En el ámbito clínico existen algunas indicaciones para la realización de un análisis cromosómico. Dentro de estas se encuentran:

• Personas de quienes se sospecha un trastorno cromosómico identificable
• Patrones no identificables de dos o más malformaciones principales.
• Genitales ambiguos
• Retraso mental o retraso del desarrollo en niños dismórficos o con múltiples anomalías físicas.
• Padres e hijos de personas con alteraciones estructurales de los cromosomas
• Nacido muertos con malformaciones, causa de muerte fetal no identificable.
• Mujeres con estatura baja proporcionada y amenorrea primaria.
• Varones con testículos pequeños o ginecomastia significativa.

Cromosomopatías

Son las enfermedades resultantes de alguna anomalía en el número o estructura de los cromosomas. Son causantes de una gran cantidad de enfermedades genéticas observables en alrededor de 1 por cada 150 nacidos vivos, siendo la principal causa de abortos y retraso mental. El 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre y el 20% de los del segundo trimestre se atribuyen estas anomalías.

Muchas de ellas son incompatibles con la vida y en los sujetos que sobreviven suele presentarse: retraso mental, retraso del desarrollo, fascie característica por morfogénesis facial, retraso del crecimiento, malformaciones congenitas como las cardiopatías y defectos físicos.

Dentro de sus causas se encuentran la edad materna avanzada (más frecuente), radiación, tratamientos hormonales, enfermedades tiroideas, virus, entre otras.

Se clasifican en númericas y estructurales. Son numéricas si se presentan más o menos de 46 cromosomas. Son estructurales si existen los 46 cromosomas, pero uno o varios de ellos presentan anormalidades en su estructura. Ambas pueden afectar tanto a los autosomas como a los cromosomas sexuales. 

Anomalías Numéricas de los Cromosomas

Las cromosomopatías numéricas se clasifican en euploides y aneuploides. Una célula es euploide cuando contiene en su núcleo un número correcto de cromosomas o un número total de cromosomas múltiplo de 23. Las haploides (23 cromosomas) y las diploides (46 cromosomas) son euploides. Cuando célula posee uno o más grupos completo de cromosomas adicionales se denomina poliploidía. Los cromosomas adicionales codifican gran cantidad de producto genético excedente, produciendo numerosas alteraciones como defectos cardíacos y del SNC. Se han descrito dos tipos diferentes de poliploidía: triploidía y tretraploidia.

En la tripliodia cada célula posee 69 cromosomas en el núcleo celular. Se estima que contribuye al 15% de la cromosomopatías que ocurren durante la fecundación, generando en su mayoría  abortos espontáneos. Se observa en alrededor de 1 por cada 10,000 nacidos vivos que fallecen poco después del nacimiento y constituye el 15% de los abortos espontáneos. La causa más frecuente es la fecundación del óvulo por dos espermatozoides al mismo tiempo (dispermia), cada uno de los cuales aporta 23 cromosomas para un total de 69. Otras causas pueden ser la fusión de un ovocito y un cuerpo polar, de 23 cromosomas cada uno, con la posterior fecundación por un espermatozoide; y un fallo en la meiosis, resultando el óvulo o el espermatozoide diploides que al participar en la fecundación dan como resultado un cigoto triploide.

En la tetraploidia cada célula posee 92 cromosomas en su núcleo. Es mucho más rara que la tripliodía, tanto en la fecundación como en los nacidos vivos. Es incompatible con la vida. Suele deberse a una alteración en la mitosis en los periodos embrionarios iniciales en los que todos los cromosomas implicados migran a una de las dos células hijas  o por la fusión de dos cigotos diploides.

Las células que no contienen un número de cromosomas múltiplo de 23 se denominan aneuploides y presentan ganancia o pérdida de cromosomas. 

La aneuploidía es una de las cromosomopatías más importantes de los autosomas. Su causa más frecuente es la ausencia de disyunción o incapacidad de los cromosomas para separarse normalmente durante la meiosis, ya sea en la meiosis I o en la meiosis II. El gameto resultante carece de un cromosoma o posee dos copias del mismo, lo que permite su clasificación en monosomias y trisomías. La probabilidad que se produzcan estos errores es directamente proporcional a la edad materna, aumentando en la medida que aumenta la misma.

Una monosomía es la presencia de una sola copia de un cromosoma en una célula por lo demás diploide. Es causa del 20% de los abortos espontáneos. La monosomía autosómica es incompatible con la vida de modo que sólo se han observado unos pocos casos que han llegado a nacer, aunque han muerto muy poco tiempo después. En relación a las monosomías de los cromosomas sexuales, la única compatible descrita hasta hoy es el síndrome de Turner, enfermedad caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X, siendo su cariotipo 45X.  En estas pacientes se observa estatura baja, anomalía genital y otras malformaciones.

En las trisomías existen tres copias de un cromosoma. A pesar de que son responsables del 50% de los abortos espontáneos tienen mayor probabilidad de ser compatibles con la supervivencia por la capacidad del organismo para tolerar con mayor facilidad el exceso de material que el déficit. Las trisomías autosómicas más comunes son: la trisomía 21 o síndrome de Down, la trisomía 18 o síndrome de Edward y la trisomía 13 o síndrome de Patau.

El síndrome de Down es la trisomía más frecuente y con mayor probabilidad de supervivencia. Sus características incluyen hendidura palpebral desviada, piel palpebral redundante, lengua que protruye, implantación nasal baja, atresia duodenal infecciones respiratorias frecuentes, alteraciones cardiovasculares, entre otras.

El síndrome de Edward o trisomía 18 es la segunda causa más frecuente de trisomía autosómica con una prevalencia aproximada de 1/6000 nacidos vivos. Constituye la anomalía más habitual en los recién nacidos muertos con malformaciones congénitas.

La trisomía 13 o síndrome de Patau se observa en alrededor de 1/10,000 nacidos vivos. Se caracterizan por hendiduras orofaciales, microoftalmìa, polidactilia, malformaciones del sistema nervioso central, cardiacas, renales y aplasia cutis. El 90% de los nacidos vivos muere en el primer año de vida.

En las trisomías se los cromosomas sexuales los fenotipos son menos severos, las complicaciones son menos graves y suelen ser compatibles con la supervivencia. Dentro de ellas se encuentran el síndrome de Klinefelter, la trisomía X y el síndrome XYY.

El síndrome de Klinefelter posee el cariotipo 47XXY. El fenotipo del paciente es masculino, pero suelen desarrollar ginecomastia, disminución del CI, esterilidad y tamaño superior a sus iguales.

Los cariotipos 47XXX y 47XYY se observan en alrededor de 1/1000 mujeres y varones respectivamente. Ambos conllevan una leve disminución del CI, pero escasos problemas físicos.

Anomalías Estructurales de los Cromosomas

Las alteraciones en la estructura de los cromosomas constituyen causa de enfermedad genética al portador y a su descendencia. Estas alteraciones implican la pérdida, duplicación o localización inadecuada del material genético.

Pueden ser balanceadas y no balanceadas. En las balanceadas se mantiene inalterada la cantidad pero no la disposición del material genético por lo que sus consecuencias no suelen ser graves. Por el contrario, en las no balanceadas, el reordenamiento produce pérdida o ganancia de ADN,  conllevando graves enfermedades.

La rotura cromosómica puede ocurrir durante la mitosis o durante la meiosis con el consiguiente fallo en los mecanismos naturales para su reparación. Suelen producirse cuando los cromosomas homólogos se alinean de un modo inapropiado durante la meiosis. 

Dentro de las alteraciones cromosómicas estructurales se encuentran:

1. Translocación: implica el intercambio de material genético entre cromosomas no homólogos. Existen dos tipos principales: las recíprocas o balanceadas y la robertsoniana. La traslocación recíproca se produce por rotura en dos cromosomas diferentes, con el consiguiente intercambio de material genético. Los portadores de suelen tener fenotipos normales, pero su descendencia puede presentar una trisomía o monosomía parcial o un fenotipo anormal.

En la translocación robertsoniana los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos, se unen por el centrómero. Su portador puede producir fecundación con monosomía o trisomía.

2. Deleciones: se deben a la rotura cromosómica y a la consiguiente pérdida de material genético. Pueden afectar a un número bastante elevado de genes, produciendo síndromes identificables. Si ocurre una rotura única en un extremo se denomina deleción terminal. Si se producen dos roturas y el material entre ellas se pierde se denomina deleción intersticial. Las consecuencias dependen del tamaño del segmento perdido y la relevancia de los genes que la componen. Dentro de las enfermedades producidas por deleciones se encuentran el síndrome de Maullido de Gato o de cri-du-chat.

3. Microdeleción: es un tipo de deleción cromosómica que sólo puede ser observada con técnicas especiales debido a que la cantidad de material que se pierde es muy pequeño para ser observado de forma común. Los síndromes causados por la deleción del una serie de genes adyacentes en ocasiones se denominan síndrome de genes contiguos. Enfermedades causadas por microdeleciones incluyen el sindrome de Prader-Willi, el síndrome de Williams y el de Angelman.

4. Reordenamiento Subtelomérico: ocurre cuando el material genétíco próximo al extremo del cromosoma. Implican deleciones o duplicaciones del DNA en regiones con abundancia de genes

5. Disomía Uniparental: es un proceso por medio del cual un progenitor aporta dos copias de un cromosoma homólogo y el otro no aporta nada. Si el progenitor aporta los dos cromosomas homólogos se denomina heterodisomía y si existe uno solo que se duplica se denomina isodisomìa. si  Se ha observado en el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Angelman, en la fibrosis quística, el síndrome de Russell-Silver, la hemofilia A y el síndrome de Beckwith-Wiedemann.

6. Duplicaciones: consiste en la duplicación del material genético o producción de un fragmento cromosómico extra. Esto es debido a entrecruzamiento desigual de los cromosomas o por ser descendientes de portadores de translocaciones recíprocas. Sus consecuencias son menos graves que las de las deleciones. Pueden ser directas o invertidas, dependiendo de si el fragmento extra mantiene o o la misma posición que tenia en el cromosoma del cual provino. Son la causa de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. 

7. Cromosomas en Anillo: son cromosomas que han perdido sus extremos debido a deleciones con la consiguiente unión de los extremos restantes dandoles forma de anillos. Se pierden con frecuencia, lo que origina una monosomía para este cromosoma en algunas células.

8. Inversiones: son el resultado de dos roturas en los cromosomas seguidas por la reinserción del fragmento perdido en su lugar original, pero en sentido inverso. Cuando incluye el centrómero se denomina inversión pericéntrica, de lo contrario se denominan paracéntricas. El fenotipo suele ser normal. 

9. Isocromosomas: son el resultado de la división transversal de un cromosoma en lugar de la habitual división longitudinal. Los cromosomas resultantes poseen dos copias de un brazo y ninguna copia del otro. Dado que el gen se altera sustancialmente, los isocromosomas de la mayoría de los autosomas resultan mortales.