7 de junio de 2012

Herencia Ligada al Sexo

La herencia ligada al sexo se refiere a la transmisión de características normales y patológicas por los cromosomas sexuales X y Y.

Cada célula somática tiene un total de 46 cromosomas: 44 autosomas y 2 sexuales, por lo que se denominan diploides. Las células sexuales o gametos, el óvulo y espermatozoide, son poseedoras de 23 cromosomas: 22 autosomas y 1 sexual por lo que se denominan haploides.

Esta diferencia en el número de cromosomas de las células somáticas y sexuales tiene como finalidad que, al ocurrir la fecundación, la célula resultante denominada cigoto, tenga 46 cromosomas, 23 procedentes de cada padre (22 autosomas y 1 sexual).

Gametogénesis: Espermatogénesis y Ovogénesis

Las células sexuales se reproducen a través de la meiosis. Este proceso se conoce como gametogénesis. En el caso del óvulo, la célula sexual femenina, se denomina ovogénesis u oogénesis. En el caso de los espermatozoides se llama espermatogénesis.
Espermatogénesis

La espermatogénesis, es el proceso mediante el cual las células germinativas primordiales, llamadas espermatogonias, proliferan y se transforman en células libres y móviles llamadas espermatozoides. Ocurre en las paredes de los tubos seminíferos de los testículos donde existen dos tipos de células principales: las sexuales en diversos estadios de maduración, que al microscopio se reconocen como células grandes y pálidas, y las células de Sertoli, que sirven de nutrición y como sostén a las demás. 

En la espermatogénesis, que dura unos 64 días, la célula germinal diploide da lugar a otra célula precursora de los espermatozoides denominada espermatogonia. De esta se deriva el espermatocito  primario que también es diploide. Los espermatocitos primarios sufren la primera división meiótica, produciendo dos espermatocitos secundarios haploides. Los espermatocitos secundarios sufren la segunda división meiótica, produciendo 4 espermátidas con 23 cromosomas. Finalmente, las espermátidas entran en un proceso llamado espermiogénesis en el que se producen cambios morfológicos que definen la madurez y capacidad funcional del espermatozoide. El resultado final es la aparición o desarrollo de 4 gametos viables para la fecundación.

Al principio, las espermátides se encuentran envueltas por la membrana citoplasmática de las células de Sertoli y tienen forma redonda u ovoide, algo alargadas. Luego se produce la formación del acrosoma que contiene más de 10 enzimas que participan en la penetración del ovocito y de las capas que lo rodean durante la fecundación, siendo la acrosina una de las principales. También desarrollan un flagelo que le permite la movilidad.
 
Los espermatozoides ya maduros entran en la luz de los túbulos seminíferos y continúan hacia el epidídimo, ayudados por la actividad contráctil de la pared y el fluido contenido en los túbulos seminíferos. En el epidídimo los espermatozoides alcanzan la movilidad, característica que se observa al momento de la eyaculación.
En cada centímetro cúbico de semen existe 40 a 60 millones de espermatozoides, de los cuales alrededor de 10% son anormales. Si las anormalidades sobrepasan el 25% pueden alterar la fecundidad. La edad paterna avanzada puede condicionar la aparición de una mayor frecuencia de neomutaciones en el ADN de los espermatozoides, dando lugar a hijos con anomalías o enfermedades genéticas como la acondroplasia, el síndrome de Marfan, hemofilia y neurofibromatosis.

Ovogénesis

Es un proceso cíclico que ocurre en el ovario, mediante el cual las células germinativas primordiales proliferan y se transforman en ovocitos. La ovogénesis tiene dos fases: una prenatal y una postnatal. Durante la vida intrauterina, las células germinales ováricas se dividen por mitosis dando lugar a las ovogonias, células diploides. Las ovogonias continúan dividiéndose de manera que hacia el final del tercer mes se disponen en grupos y son envueltas por una capa de células epiteliales planas o foliculares (originadas del epitelio superficial que cubre el ovario),  formando los conocidos folículos primordialesEn la etapa prenatal las ovogonias aumentan de forma marcada su tamaño por la acumulación del material nutritivo en su citoplasma, y se transforman en ovocitos primarios, contenidos en el folículo primordial, y continúan dividiéndose por mitosis.Los ovocitos primarios inmediatamente después de su formación, replican su ADN y entran en la profase de la primera división meiótica.

Durante los pocos siguientes meses, las ovogonias aumentan de forma rápida en número y hacia el quinto mes de desarrollo prenatal, el número total de células germinales en el ovario alcanza su máximo, estimado en 7 millones. En este momento comienza la muerte celular y muchas ovogonias y ovocitos primarios se hacen atrésicos. Hacia el séptimo mes, la mayoría de las ovogonias han degenerado, excepto unas pocas cerca de la superficie.  Los ovocitos primarios que sobreviven y que han entrado en la primera división meiótica están rodeados individualmente por células epiteliales planas que posteriormente se tornan cúbicas, al madurar el folículo. La primera división de maduración (meiosis I) se interrumpe al nacimiento, quedando los ovocitos en estado de latencia. Durante la pubertad, los ovocitos continúan la maduración de forma cíclica, mientras dure la vida fértil de la mujer.

El número total de ovocitos primarios al nacimiento puede alcanzar hasta 2 millones. Durante la niñez, la
mayoría de los ovocitos se atrofian, por lo que disminuye su cantidad en el ovario hacia la pubertad (400,000) y solo aproximadamente unos 500 son ovulados.

Con el inicio de la pubertad se reinicia la ovogénesis. A partir de ese momento, cada mes, varios ovocitos primarios comienzan a aumentar de tamaño y terminan la primera división meiótica en la que se forman dos células hijas de tamaño desigual, cada una con 23 cromosomas de doble estructura. Se originan un ovocito secundario con 23 cromosomas y la mayor parte del citoplasma y un cuerpo polar con escaso citoplasma que degenera. Luego tiene lugar la segunda división meiótica, formándose el óvulo, con 23 cromosomas y mucho citoplasma y el segundo cuerpo polar. El resultado final de la ovogénesis es la producción de un solo gameto funcional que es óvulo y 3 cuerpos polares, sin capacidad reproductiva.


Dado que la mujer nace con todos los óvulos que utilizará a lo largo de su vida, el riesgo de tener hijos con anormalidades genéticas aumenta proporcionalmente al aumento de la edad materna como en el síndrome de Down pues los ovocitos son vulnerables al envejecimiento. 

Fecundación: Combinación Genética de los Progenitores

La fecundación o fertilización es el proceso por medio del cual se fusionan los gametos de los progenitores para dar paso a su descendiente. El gameto masculino o espermatozoide se une al gameto femenino u óvulo. El resultado de esta unión es una nueva célula denominada cigoto con un nuevo genoma compuesto por los genes derivados de ambos padres. Durante el proceso de fecundación se sigue el siguiente proceso:
  1. Inmediatamente ocurre la eyaculación, millones de espermatozoides se desplazan desde la vagina a las trompas de Falopio para alcanzar y fecundar al óvulo.
  2. Al encuentro con el óvulo llega una menor cantidad de espermatozoides, quienes le rodean y liberan la hialuronidasa, enzima que interviene en la ruptura de las capas del gameto femenino.
  3. Sólo uno de ellos logra ingresar al óvulo, activando sustancias que impedirán la entrada de otros espermatozoides.
  4. El espermatozoide que fecunda pierde su cola y avanza hacia el encuentro con el núcleo de la célula fecundada.
  5. Finalmente se unen ambos núcleos, dando origen a una célula diploide que se multiplicará y migrará al útero donde se implantará.

Cromosomas Sexuales: Expresión e Inactivación

Los óvulos serán portadores de 22 autosomas y un cromosoma X, mientras que los espermatozoides serán portadores de 22 autosomas y un cromosoma X o Y. El sexo de los descendientes será femenino si la combinación durante la fecundación es XX, recibiendo un cromosoma de cada progenitor o será masculino si la combinación durante la fecundación es XY, recibiendo un cromosoma X de la madre y un cromosoma Y del padre.

El cromosoma X es grande, contiene 5% de la totalidad del genoma del individuo, aproximadamente 160 millones de pares de nucleótidos. Posee más de 700 genes codificantes.

A pesar de que las mujeres tienen dos copias de este cromosoma sólo uno de ellos se mantiene activo. A principios de la década de 1960, Mary Lyon estableció una hipótesis en la que afirmaba que en cada una de las células somáticas de la mujer se inactiva un cromosoma X con la finalidad de compensar o equiparar los productos de los genes ligados al cromosoma X en varones y hembras.

Esta inactivación se produciría precozmente en el desarrollo embrionario de forma aleatoria, siendo inactivos indistintamente el 50% de los cromosomas X de origen paterno y materno. Así, todas las mujeres normales tienen dos poblaciones distintas de células: en una tienen inactivo el cromosoma X derivado del padre y en otra el derivado de la madre. Como tienen dos poblaciones de células se denominan mosaicos para el crososoma X.

El cromosoma X inactivo se condensa formando una masa densa de cromatina denominada corpúsculo de Baar, observable sólo en el núcleo de las células femeninas. Una vez inactivado el cromosoma X de una célula se mantendrá inactivo en toda su descendencia. La inactivación es permanente para todas las células sexuales femeninas, pero el cromosoma X inactivo debe reactivarse en la linea germinal femenina, de manera que cada óvulo recibirá una copia activa del cromosoma.

El cromosoma Y es más pequeño que el cromosoma Y. Está compuesto por 70 millones de pares de nucleótidos. Contiene muy pocos genes, la mayoría determinantes de características básicamente masculinas.

La  transmisión de características normales o patológicas relacionadas exclusivamente con la presencia del cromosoma X se denomina herencia ligada al X. Dicha herencia puede ser recesiva o dominante. Si la característica se transmite sólo a través del cromosoma Y le llamamos holándrica o ligada al Y.

Herencia Recesiva Ligada al X

La mayor parte de las enfermedades ligadas al cromosoma X son recesivas. En este caso, los varones pueden estar enfermos o sanos mientras que las mujeres, al poseer dos cromosomas X y uno de ellos inactivarse, puede que no manifiesten la enfermedad dando lugar a tres fenotipos: sana, portadora o enferma. Esto permite que hayan saltos generacionales en la transmisión de la enfermedad, pues aunque se porte el gen, no siempre se manifestará la enfermedad.

Los padres no transmiten en gen a sus hijos, pero sí a la totalidad de sus hijas. La madre lo transmite al 50% de las hijas y al 50% de los hijos. En todos los varones que le reciban se manifestará la enfermedad. En las hembras sólo se manifestará si reciben el gen afectado de ambos progenitores, es decir si el padre y la madre lo poseen pues necesitan ambas copias para estar enferma. Observemos el siguiente ejemplo de un paciente con hemofilia, enfermedad recesiva ligada al X.


Si el padre es sano y la madre está enferma todas los hijos tendrán el gen. Las hembras serán portadoras y los varones enfermos. Si ambos padres están enfermos, todos los hijos lo estarán. La aparición de un descendiente de padres que no posean el gen afectado se considera debido a una mutación, a no ser que se trate de paternidad confundida o ilegítima.

Otros ejemplos de enfermedades recesivas ligadas al  X son la distrofia muscular de Duchenne y el daltonismo.

Herencia Dominante Ligada al X

Existe una baja proporción de enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X. La transmisión es de carácter vertical, es decir, se observa generación tras generación pues no hay salto generacional. No existe transmisión de varón a varón. Todos los descendientes que reciban el gen afectado manifestarán la enfermedad. La proporción de hijos e hijas afectados será variable de acuerdo a cuál padre sea el transmisor. Si es la madre el 50% de las hijas y el 50% de los hijos estará enfermo, si es el padre el transmisor, el 100% de las hijas y ninguno de los varones padecerá la enfermedad.


Algunos genes dominantes ligados al X pueden resultar letales al hombre por lo que una mujer afectada podría tener abortos a repetición de productos del sexo masculino que heredaran el gen.

Ejemplo de enfermedades transmitidas a través de este mecanismo son: el raquitismo hipofosfatémico, la incontinencia pigmentaria tipo I, el síndrome de Rett.

Síndrome del X Frágil

El síndrome de X frágil es uno de los padecimientos más frecuentes ligados al X y probablemente la causa más común de retraso mental después del síndrome de Down. Los pacientes presentan grados variables de retraso mental y un aspecto clínico con ciertos signos característicos como cara alargada, orejas prominentes, prognatismo (mandíbula prominente y saliente) y en 90% de los adultos hay macroorquidismo (testículos agrandados).

El gen responsable, localizado en el brazo largo del cromosoma X, se asocia con un sitio frágil en esta región. Este síndrome tiene características peculiares en su mecanismo de herencia ya que se han observado individuos masculinos portadores asintomáticos cuyas hijas son también portadoras. Se requiere la modificación de este gen durante la meiosis femenina para que los hijos (50%) de estas portadoras estén afectados. Uno de los mecanismos por lo que esto puede ocurrir es la amplificación del trinucleótido CGG en el extremo 5' del gen y cambios en su patrón de metilación (impronta genética).

Herencia Ligada al Y o Herencia Holándrica


La herencia ligada al Y u holándrica es la transmisión de características normales o patológicas relacionadas exclusivamente con el cromosoma Y. Está asociada a una muy baja proporción de características o enfermedades por la poca cantidad de genes que codifica y porque muchos de estos tienen su equivalencia en el cromosoma X.

Los padecimientos destacables serian la agenesia testicular por mutación del gen SRY que daría por resultado el síndrome de insensibilización a los andrógenos o la mujer XY y la esterilidad masculina por azoospermia. Una característica no patológica transmitida de esta manera sería la hipertricosis auricular o presencia excesiva de pelo en el pabellón auricular.

Herencia Mitocondrial

La gran mayoría de las enfermedades genéticas son causadas por defectos en el genoma nuclear, es decir por mutaciones en el ADN nuclear. No obstante, una muy pequeña proporción de enfermedades de deben a la mutación del ADN que se encuentra en el citoplasma, específicamente en las mitocondrias de la célula.

La mitocondria es un abundante organelo celular responsable de la producción de ATP (adenosín trifosfato), fuente de energía básica del metabolismo celular. Esta posee en su interior una molécula de ADN de doble cadena que posee una característica forma celular y está compuesta por unos 16,569 pares de bases nitrogenadas.

Durante la fecundación, sólo penetra al óvulo el contenido nuclear del espermatozoide y queda fuera su citoplasma, por lo que los organelos celulares, en este caso las mitocondrias y demás organelos no entran al óvulo, quien sí conserva todos sus organelos. Esto explica porqué el ADN mitocondrial (ADNmt) sólo se transmite a través de la linea materna. De esta manera, los varones heredan el ADNmt de sus madres, pero no lo transmiten a sus descendientes. Este ADN presenta una frecuencia de mutaciones 10 veces más alta que el ADN nuclear.

Como cada célula muchas mitocondrias, tambén contiene una amplia población de moléculas de ADNmt que pueden tener o no mutaciones, situación que da origen a una heterogeneidad que se traduce en una amplia variación en la expresión fenotípica de las enfermedades mitocondriales. A mayor proporción de moléculas mutantes, mayor severidad de la expresión clínica.


Dentro de las enfermedades que se transmiten por herencia mitocondrial se encuentran la neuropatía óptica de Lebers, epilepsia mioclónica, encefalomiopatía mitocondrial, episodios convulsivos, la enfermedad de Kearns-Sayre y algunos tipos de sordera.

Intersexualidad

La intersexualidad, estado intersexualidad o hermafroditismo es la mezcla de caracteristicas sexuales masculinas y femeninas. Se manifiesta en grado variable, lo que nos permite clasificarla en:
  • Hermafroditismo verdadero
  • Pseudohermafroditismo masculino
  • Pseudohermafroditismo femenino
El hermafroditismo verdadero consiste en la coexistencia de tejido ovárico (folículos ováricos) y testicular (túbulos seminíferos) con diferentes grados de maduración o activos en la misma gónada (ovotestis) o en gónadas distintas. Un hermafrodita puede ser masculino, femenino o presentar ambiguedad genital.

El pseudohermafroditismo consiste en la presencia simultanea de genitales externos de un sexo y gónadas del  sexo opuesto. Puede ser masculino o femenino.

El pseudohermafrodita masculino posee genitales externos femeninos y testículos. Una causa común de este trastorno es el síndrome de feminización testicular o síndrome de insensibilización a los andrógenos. Este síndrome afecta a uno de cada 65,000 varones nacidos vivos y se hereda de forma recesiva ligada al X.  Es  causado por una mutación en el gen receptor de los andrógenos que se encuentra en la porción proximal del brazo largo de cromosoma X. El genotipo de los afectados es 46 XY. Los testículos, que no descienden del abdomen, producen testosterona, pero esta no produce ningún efecto debido a que los receptores que captan su presencia son anormales o inexistentes, lo que impide la masculinización genital. El fenotipo incluye presencia de una vagina ciega, ausencia de útero, ovarios y trompas de falopio, vello púbico es escaso, pelo abundante sin signos de calvicie, voluptuosidad, desarrollo mamario en la pubertad.

El pseudohermafrodita femenino son mujeres con signos de virilización. Si cariotipo es 46XX. Su causa suele ser un gen autosómico recesivo que produce una carencia total o parcial de las enzimas que participan en la producción de las hormonas cortisol, aldosterona y andrógenos, produciéndose esta última hormona en exceso. Esto se conoce como síndrome adrenogenital o hiperplasia suprarrenal congénita. La paciente presenta al nacimiento un clítoris hipertrofiado y una abertura anormal de la uretra, lo que da una apariencia de genitales masculino. Los genitales internos son normales. 

Desde otro punto de vista podemos clasificar los estados intersexuales de la siguiente manera:
  1. Intersexo cromosómico: cuando ocurre una alteración en el número de cromosomas sexuales como en los síndromes de Turner (45X), Klinefelter (47XXY), 47XXX y 47XYY.
  2. Intersexo génico: cuando la alteración se encuentra en aquellos genes que intervienen en la formación y diferenciación de los genitales y hormonas sexuales como en la hiperplasia suprarrenal congénita, el síndrome feminización testicular y el síndrome PPsH (Hipospadias Perineoescrota Pseudovaginal)
  3. Intersexo aparente: está determinado por la apariencia de los genitales externos al momento de nacimiento en cuyo caso podríamos parecer de un sexo siendo de otro como en el caso de la clitoromegalia, hipospadias, micropene o extrofia vesical. 

No hay comentarios:

Publicar un comentario en la entrada

¿Qué opinas?