31 de marzo de 2013

Genética del Cáncer

El cáncer se define como un conjunto de trastornos que comparten la característica común de un crecimiento incontrolado. Esto obedece a una combinación de factores genéticos y ambientales que se produce en los tejidos. Algunos pacientes presentan una predisposición hereditaria a padecerlo.

Todas las células del organismo están programadas para desarrollarse, crecer, diferenciarse y morir en respuesta a un complejo sistema de señales bioquímicas. En el cáncer, las células escapan a esa regulación al producir y procesar señales de crecimiento resistentes a las señales de inhibición y al mecanismo de apoptosis o muerte celular programada, característico de las células normales. 

El resultado de esta alteración es la tumorogénesis, proceso mediante el cual se produce una masa de células denominada tumor o neoplasia. Se produce un clon de células carente de restricciones programadas del desarrollo, capaces de proliferar de forma inapropiada. 

Una vez formado, el tumor desarrolla vasos sanguíneos nuevos para obtener el aporte de sangre que le suministre los nutrientes necesarios para su supervivencia y crecimiento. Este fenómeno se conoce como angiogénesis. 

El organismo, buscando restablecer el equilibrio, emite señales inhibitorias adicionales que son superadas por el tumor, permitiéndole invadir tejidos circundantes, alcanzando de esta manera un estado de malignidad. Luego se extiende, vía linfática o hematógena, a otros lugares del organismo más distantes, lo que se conoce como metástasis.

De acuerdo al tipo de tejido en el que se producen, los tumores se clasifican en:
  • Carcinomas: tejido epitelial. Son los más frecuentes
  • Sarcomas: tejido conjuntivo
  • Linfomas: tejido linfático
  • Gliomas: células gliales de sistema nervioso central
  • Leucemias: tejido hematopoyético
El riesgo global que tiene un individuo de padecer cáncer depende de una combinación de factores genéticos y ambientales. Las células tumorales surgen cuando se producen ciertos cambios o mutaciones en los genes responsables de la regulación del crecimiento celular. La frecuencia  y las consecuencias de estas mutaciones pueden alterarse por un gran número de factores ambientales de manera que la exposición a ciertos agentes puede alterar significativamente el riesgo de un individuo de desarrollar cáncer. Algunos de estos agentes, denominados carcinógenos, son el humo del tabaco, el polvo de uranio, la radiación y el asbesto. 

La causa principal del cáncer es la alteración de genes concretos cuyas mutaciones se acumulan a lo largo del tiempo en las células somáticas hasta que esta sobrepasa los mecanismos de control del crecimiento e inicia un tumor. Si el daño ocurre a nivel de las células germinales, los genes alterados pueden transmitirse a a la descendencia, predisponiéndola a padecer cáncer. Esto significa que aunque existan factores genéticos asociados, no todos los tipos de cáncer son susceptibles de ser heredados. En muchos tipos de cáncer, como el cáncer de colon y el retinoblastoma familiar, el diagnóstico de la enfermedad en un pariente de primer grado implica un riesgo dos veces superior de desarrollar cáncer. 

Genes Implicados en el Cáncer

Los genes implicados en el cáncer pueden ser de tres tipos: genes supresores de tumores, oncogenes y genes que participan en la reparación del ADN. 

1. Genes supresores de tumores: son genes que poseen la propiedad de bloquear la proliferación celular incontrolada que puede llevar al cáncer. Hasta la fecha se han identificado más de 20 genes supresores tumorales que participan en rutas o procesos que regulan el crecimiento y la proliferación celular. Estos actúan sobre la transcripción o sobre las interacciones celulares. La mutación de estos genes puede ocurrir por diversos mecanismos y puede dar lugar a una división celular sin restricciones y en último término al cáncer. 

Gen
Enfermedad Asociada
Gen
Enfermedad Asociada
RB1
Retinoblastoma, osteosarcoma
APC
Poliposis adenomatosa familiar
NF1
Neurofibromatosis tipo 1
NF2
Neurofibromatosis tipo 2
TP53
Síndrome de Li-Fraumeni
WHL
Enfermedad de Von Hippel Lindau
WT1
Tumor de Wilms
CDKN2A
Melanoma familiar
BRCA1
Cáncer ovárico/mama familiar
BRCA2
Cáncer de mama familiar
PTEN
Enfermedad de Cowden (cáncer de mama y tiroides)
ATM
Ataxia telangiectasia, posible cáncer de mama
CHK2
Síndrome de Li-Fraumeni
PTC
Sindrome de Gorlin (carcinoma de células basales, meduloblastoma)
MLH1
Síndrome de Lynch
(Cáncer de colon rectal hereditario no poliposo o HNPCC)
MSH2
Síndrome de Lynch
(Cáncer de colon rectal hereditario no poliposo o HNPCC)
DPC4
Poliposis juvenil



Para que la neoplasia se manifieste es necesario que la mutación del gen se herede de forma homocigota. las mutaciones heredadas son dominantes desde el punto de vista del individuo pero recesiva desde el punto de vista celular. En la mayoría de los genes supresores tumorales, las mutaciones en las células germinales dan lugar a síndromes de cánceres hereditarios. 

Las personas que heredan una mutación para un gen supresor tumoral son heterocigotos para la mutación en todas las células del organismo. Si durante el desarrollo embrionario ocurre una mutación, deleción, pérdida de un cromosoma normal, duplicación de un cromosoma anormal o recombinación somática, se produce una homocigosis para el gen mutado y, por tanto, el desarrollo del tumor. 

2. Oncogenes: son genes que pueden provocar cáncer al activar la proliferación de tumores. Estos se originan de la mutación de los protooncogenes, codificadores de proteínas que controlan el crecimiento y la diferenciación celular. Cuando se produce la mutación de un protooncogen, este puede transformarse en un oncogen, cuyo producto constantemente activo puede dar lugar a la pérdida del control del crecimiento y la diferenciación celular. Una célula se ha transformado en maligna cuando su crecimiento pierde la regulación.

Los oncogenes suelen ser dominantes desde el punto de vista celular, ya que sólo se requiere una copia de un oncogen mutado para contribuir al proceso muticausal de la progresión tumoral. Estos promueven el crecimiento y proliferación tumoral, pero no suelen producir síndrome de cánceres hereditarios, salvo algunas excepciones.

Algunos oncogenes y sus tumores asociados son:

Gen
Trastorno Asociado
Gen
Trastorno Asociado
HTS
Carcinoma gástrico
SIS
Glioma
RET
Neoplasia endocrina múltiple, carcinoma de tiroides
ERBA
Leucemia promielocítica agufa
ERBB
Glioblastoma, cáncer de mama
NEU (ERBB2)
Neuroblastoma, carcinoma de mama
MET
Carcinoma papilar renal hereditaria, carcinoma hepatocelular
KIT
Tumor estromal gastrointestinal
HRAS
Carcinoma de colon, pulmón y páncreas
KRAS
Melanoma, carcinoma de tiroides, leucemia monocítica aguda y carcinoma de colon
BRAF
Melanoma maligno, cáncer de colon
ABL
Leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda
CDK4
Melanoma maligno
NMYC
Neuroblastoma, carcinoma de pulmón
MYB
Melanoma, linfoma, leucemia
FOS
Osteosarcoma

Una célula puede convertirse en tumoral cuando un retrovirus introduce oncogenes en su ADN. Estos retrovirus, que emplean la transcriptasa inversa para transcribir el ARN que los compone en ADN, introducen versiones alteradas de ciertos genes promotores del crecimiento en las células. 

En una primera fase, un retrovirus puede haber incorporado un gen mutado del genoma de su huesped. Luego, al invadir una nueva célula, puede transferirlo a su genoma transformándola en maligna.

3. Genes que participan en la reparación del ADN: son genes responsables de la reparación del ADN en caso de que ocurran mutaciones heredadas o adquiridas. Cuando este sistema es defectuoso, la tasa de acumulación de mutaciones en el genoma se eleva, a medida que se producen divisiones celulares. 

La inestabilidad genómica, que puede producirse por defectos en la reparación del ADN, se observa con frecuencia en las células tumorales y se caracteriza por mutaciones generalizadas, roturas cromosómicas y aneuplodía. Estas alteraciones pueden producir cáncer cuando afecta a las vías que regulan la proliferación celular al activar oncogenes o desactivar genes supresores tumorales. 

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